Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) — патологическое состояние, при котором уровень гомоцистеина в крови становится выше нормы. Гомоцистеин — это аминокислота, которая должна при участии витаминов группы В (особенно В6, В9 (фолиевой кислоты) и В12) быстро перерабатываться в другие полезные вещества. Если этот процесс нарушается, гомоцистеин накапливается в крови.
Результаты многочисленных исследований последних лет позволили установить, что наличие ГГЦ повышает риск раннего развития атеросклероза и тромбоза коронарных, церебральных и периферических артерий, независимо от традиционных факторов риска, и является прогностическим маркером летального исхода.
Полученные достоверные доказательства послужили основанием для создания гомоцистеиновой теории патогенеза развития атеросклероза и выделения ее отдельной строкой в классификации тромбофилий.
Первое сообщение о роли гомоцистеина в качестве возможного фактора риска сердечно – сосудистых заболеваний датируется 1964 годом. S.H.Mudd, T.Gerritsen, H.A.Waismann и соавторы продемонстрировали, что повышенная концентрация гомоцистеина в крови, и соответственно в моче, приводя к гомоцистеинурии, является следствием недостаточности фермента цистатионин – бета – синтетазы (ЦБС). Эта наследственная патология сопровождалась атеросклеротическим поражением сосудов и часто встречающимися тромбоэмболическими осложнениями. Более чем у половины пациентов развивались острые сердечно – сосудистые заболевания, 25% больных умирали, не дожив до тридцати лет.
В дальнейшем, в 1969 году, K.S.McCully обнаружил, что пациенты с недостаточностью ЦБС имеют поражения артерий, аналогичные таковым у пациентов с другими ферментными нарушениями, приводящими к ГГЦ. Учитывая, что эти нарушения объединяло только повышение уровня гомоцистеина в крови, автор пришел к заключению, что сам гомоцистеин или один из продуктов его метаболизма является причиной поражения сосудов и повышенного тромбообразования. Это стало основой для создания теории о том, что ГГЦ – фактор риска развития атеросклероза в общей популяции. Первыми эту гипотезу подтвердили в 1976 году D.E.L.Wilcken и В.Wilcken, обнаружив и доказав, что у пациентов, страдающих ИБС часто встречаются нарушения обмена гомоцистеина.
Метаболизм гомоцистеина
Гомоцистеин – промежуточный продукт обмена метионина и цистеина. Метионин, входящий в состав естественных пищевых белков, в организме человека метаболизируется путем деметилирования с образованием S – аденозилгомоцистеина в гомоцистеин. Реакция деметилирования метионина обратима: так, в печени гомоцистеин реметилируется при участии фермента гомоцистеинметилтрансферазы, в качестве донора метильной группы в этом случае выступает бетаин.
Существует и другой путь реметилирования гомоцистеина под действием метионинсинтетазы (МС). Данная реакция невозможна при недостатке витамина В12, представляющего собой кофермент МС. Донором метильной группы в этом случае является 5 – метилентетрагидрофолиевая кислота, коферментная форма известного антианемического витаминного фактора. При недостатке фолиевой кислоты или витамина В12 один из основных путей обмена гомоцистеина может быть блокирован, что приводит к ГГЦ.
Гомоцистеин так же может катаболизироваться в процессе транссульфурирования путем превращения в цистеин через цистатионин при участии фермента ЦБС, коферментом является витамин В6. Продукты дальнейшего преобразования цистеина и метионина экскретируются почками.
В плазме крови гомоцистеин существует в четырех формах: около 1% циркулирует в свободной восстановленной форме, 70 – 80% - в связанной с альбумином, оставшиеся 20 – 30% в виде дисульфидов. Термином общий гомоцистеин плазмы принято обозначать комбинацию всех возможных форм гомоцистеина.
Факторы, способствующие развитию ГГЦ
В норме уровень гомоцистеина плазмы крови составляет 5 – 15 мкмоль\л.
При повышении уровня гомоцистеина до 30 мкмоль\л диагностируют умеренную, от 30 до 100 мкмоль\л – среднюю, более 100 мкмоль\л – тяжелую ГГЦ. До 10% населения имеет умеренную, приблизительно 1% - среднюю и 0,02% - тяжелую ГГЦ, в зависимости от популяции.
В течение жизни средний уровень увеличивается на 3 – 5 мкмоль\л. Это связано с ухудшением функции почек и других физиологических реакций, влияющих на обменные процессы в организме.
В возрасте 40 – 42 лет у мужчин и женщин разница в концентрации гомоцистеина составляет примерно 2 мкмоль\л, со средними значениями около 11 и 9 мкмоль\л соответственно. Межполовые различия обусловлены большей мышечной массой у мужчин, так как ее формирование сопровождается синтезом гомоцистеина в связи с образованием креатина и креатинина. Это также может быть следствием действия половых гормонов, что было подтверждено в исследовании мужчин и женщин транссексуалов.
Изменение активности ферментов, обеспечивающих метаболические процессы, а так же снижение функциональной способности почек способствуют нарушению выведения гомоцистина из организма с мочой и, как следствие, ГГЦ.
Снижение активности ферментов, по большей части, обусловлено наследственными дефектами – ферментопатиями. Врожденная гомоцистинурия в сочетании с ГГЦ, встречающаяся в 1 случае на 100 000 живых новорожденных, развивается у гомозигот в связи с недостаточностью ЦБС.
Недостаточность МС и нарушение ее активности, связанное с наследственными дефектами, одна из самых редких генетически обусловленных причин ГГЦ. Напротив, наиболее частой ферментопатией, приводящей к повышению концентрации гомоцистеина в крови, является точковая мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР). Данная мутация приводит к образованию термолабильного варианта фермента, обладающего вдвое сниженной активностью по сравнению с нормальным типом. Гомозиготный вариант этой мутации (ТТ - генотип) встречается у 10 – 13% представителей белой расы, вызывает повышение уровня гомоцистеина в крови в среднем на 50% в случае недостаточного поступления фолатов с пищей.
Пищевым факторам отводится значимая роль в развитии ГГЦ. Диета с низким содержанием фолиевой кислоты, витаминов В6, В12 может приводить к блокаде соответствующих метаболических путей. До 2\3 всех случаев ГГЦ связано с недостатком одного или более вышеназванных веществ.
На концентрацию гомоцистеина в крови оказывает влияние употребление кофеина, курение, употребление наркотиков, алкоголя, психоэмоциональные нагрузки. Повышение уровня гомоцистеина обнаружено у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни. Ежедневные физические упражнения, напротив, способствуют нормализации уровня гомоцистеина.
К транзиторному повышению уровня гомоцистеина приводит использование некоторых лекарственных препаратов: закись азота при анестезии (ингибирует МС), метотрексат (антагонист фолатов), метилпреднизолон (снижает концентрацию витамина В6), эстроген – содержащие контрацептивы, противосудорожные препараты (нарушают обмен фолиевой кислоты в печени), теофиллины (конкурентные ингибиторы фосфодиэстеразы, вызывают снижение метаболизма витамина В6).
Такие пролиферативные заболевания как псориаз, системная красная волчанка, лимфобластный лейкоз, рак молочной железы, яичников, поджелудочной железы сопровождаются повышением концентрации гомоцистеина в крови. Вследствие наличия большого числа делящихся клеток в организме, которые расходуют громадное количество метильных групп, происходит нарушение метаболизма гомоцистеина.
К числу заболеваний, сопровождающихся ГГЦ, относятся язвенный колит, болезнь Крона, целиакия, энтерит, гастрит, язвенная болезнь. Подобные патологические состояния сопровождаются снижением всасывания витаминов В6, В12, фолиевой кислоты.
Патогенез повреждения сосудов при ГГЦ
Механизм развития атеросклеротического поражения сосудов при ГГЦ остается до конца не ясным. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что продукты аутоокисления гомоцистеина, протекающего с образованием активных форм кислорода, индуцируют формирование атеросклеротической бляшки путем повреждения эндотелия, нарушения целостности сосудистой стенки и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток медии.
Гомоцистеин, благодаря наличию в своем составе SH - группы, обладает прооксидантной активностью: при высоком уровне гомоцистеина в крови он подвергается окислению, в процессе которого образуются свободные радикалы.
Образовавшиеся в процессе окисления гомоцистеина анион О2- и гидроксильный ион ОН- инициируют перекисное окисление липидов, что приводит к повреждению эндотелиальных клеток и образованию окисленных ЛПНП плазмы крови. Окислительная модификация ЛПНП способствует образованию «пенистых клеток», что, в свою очередь, стимулирует оксидативный стресс.
Через окислительный стресс гомоцистеин инициирует каскад воспалительных реакций, вызванных активацией нуклеарного фактора каппа – В – противовоспалительного фактора транскрипции, и экспрессии стресс-зависимых генов.
Гомоцистеин также нарушает нормальную продукцию NO эндотелиальными клетками, понижает биодоступность NO, так как уменьшается синтез последнего. Усиление перекисного окисления липидов с участием гомоцистеина приводит как к уменьшению продукции NO NO-синтетазой, так и прямой деградации NO. Нарушение тонкого баланса системы оксида азота, в первую очередь из-за развития оксидативного стресса, усиливает дисфункцию эндотелия.
Кроме того, гомоцистеин снижает экспрессию глутатион-пероксидазы в эндотелиальных клетках, что также усиливает перекисное окисление липидов активными формами кислорода, выделяемыми при окислении.
Предположительно, ГГЦ может усиливать процессы, приводящие к накоплению липидов в интиме артерий.
В некоторых исследованиях была установлена взаимосвязь между концентрациями гомоцистеина и уровнем холестерина как у здоровых лиц, так и у больных ИБС. H. Li и соавт. в исследовании, проведенном на культуре клеток эндотелия человека, получили доказательства того, что гомоцистеин стимулирует экспрессию гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМК-КоА-редуктазы) - ключевого фермента синтеза холестерина. В связи с этим предполагают, что препараты статинов — ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, могут оказывать положительный эффект у больных с ГГЦ.
В исследованиях на животных было продемонстрировано усиление гиперплазии неоинтимы после повреждения сосуда на фоне ГГЦ. По-видимому, гомоцистеин усиливает образование воспалительных цитокинов и факторов роста, а также непосредственно влияет на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Предполагается, что гомоцистеин способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов как непосредственно, так и взаимодействуя с факторами гемостаза.
Влияние ГГЦ на механизмы тромбообразования
Большое количество клинических и экспериментальных исследований выявили взаимосвязь между ГГЦ и тромбозами. Результаты исследований свидетельствуют о том, что ГГЦ является независимым фактором риска развития артериальных тромбозов, включая тромбозы коронарных и церебральных сосудов, а также венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии.
Повышенный уровень гомоцистеина вызывает повреждение сосудистой стенки, нарушая тем самым нормальный прокоагулянтно – антикоагулянтный баланс. В литературе имеются многочисленные сведения о том, что гомоцистеин понижает тромборезистентность эндотелия сосудов, стимулирует агрегацию и адгезию тромбоцитов.
В ряде работ, в частности З.С. Баркагана и соавт., у больных ИМ была продемонстрирована прямая зависимость между степенью повышения уровня гомоцистеина в сыворотке крови и показателями спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Авторы связывают усиление агрегационной способности тромбоцитов с активацией реакций арахидонового каскада в результате повышения чувствительности тромбоцитов к аденозиндифосфату (АДФ), тромбину и повышенной адгезивностью (увеличение числа молекул ФВл на эндотелии).
В 1968 году Ratnoff впервые описал, что окисленный димер гомоцистеина, гомоцистин, способен активировать XII фактор. Freyburger и соавторы выявили, что у лиц с умеренным повышением гомоцистеина и сосудистой патологией повышены концентрации фактора VIII и ФВл.
При ГГЦ отмечается повышение активности ТФ, что приводит к снижению концентрации фактора VII в плазме крови. Повышение концентрации ключевого белка внешнего пути коагуляции, ТФ, связано с увеличением в четыре раза количества матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) при увеличении уровня гомоцистеина в крови.
Под действием ГГЦ повышается активность фактора Vа и протромбина. Активация этих белков связана с воздействием гомоцистеина на ПС.
По данным некоторых источников литературы, ГГЦ приводит к снижению способности клеток эндотелия связывать АТ III. Возможно, это происходит под влиянием активных форм кислорода, образующихся в результате реакций с участием гомоцистеина, и снижающих синтез эндогенного гепарина (нарушение сборки олигосахарида, либо нарушение транспорта в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи).
Повреждая эндотелий, гомоцистеин способствует снижению экспрессии тромбомодулина, конкурентному ингибированию тромбомодулин – тромбинового взаимодействия. Подобные повреждения приводят к инактивации ПС. Кроме того, гомоцистеин способен снижать активность тромбомодулина благодаря разрыву дисульфидных связей в его молекуле. Подобный разрыв отмечается и в гомологичном участке молекулы ПС. Уменьшая связывающую способность редуцированного тромбомодулина, гомоцистеин препятствует его взаимодействию с тромбином. Компенсаторное увеличение мРНК свидетельствует о нарушении синтеза и процессинга тромбомодулина. Нарушение гликозилирования дефектной молекулы ведет к уменьшению экспрессии на поверхности клеток эндотелия и снижению функционирования эндотелия как антикоагулянтной поверхности. В присутствии гомоцистеина нарушается и внутриклеточный транспорт тромбомодулина.
ГГЦ вмешивается в процессы регуляции фибринолиза. Гомоцистеин снижает количество клеточных участков связывания с тканевым активатором плазминогена. Подобное явление происходит в результате конкурирующего взаимодействия гомоцистеина и тканевого активатора плазминогена с аннексином II, что ведет к нарушению превращения плазминогена в плазмин и снижению фибринолитической активности крови.
Однако следует признать тот факт, что единой гипотезы, объединяющей механизмы атерогенеза, тромбогенные эффекты и метаболизм гомоцистеина, еще не существует. Большинство имеющихся на данный момент результатов исследований, посвященных атеротромботическим процессам, получены при проведении экспериментов в условиях in vitro.
Связь гипергомоцистеинемии с развитием ИБС
Наиболее достоверные доказательства связи между ГГЦ и развитием сердечно – сосудистых заболеваний получены при проведении таких крупномасштабных исследований как Physicians Health Study, British United Provident Study, Tromso Study и British Regional Heart Study.
В 2002 году D.S.Wald на основании мета – анализа большого количества исследований убедительно показал, что уровень гомоцистеина является причинным фактором в развитии сердечно – сосудистых заболеваний.
В European Collaborative Study продемонстрировано, что уровень гомоцистеина в крови представляет собой независимый фактор риска развития атеросклероза.
Результаты некоторых исследований свидетельствуют о наличии связи между повышением концентрации гомоцистеина в плазме крови и увеличением площади поражения сонных, коронарных артерий, аорты и периферических сосудов.
По результатам C.J.Boushey, увеличение уровня гомоцистеина на 5 мкмоль\л увеличивает риск ИБС в той же степени, что и возрастание уровня холестерина на 0,5 ммоль\л.
В 1995 году опубликованы результаты исследования, проведенного в Норвегии, в котором участвовали почти 22000 человек. Лица, у которых развилась ИБС, имели достоверно более высокий уровень гомоцистеина. В этом исследовании, и в ряде других, было четко показано, что ГГЦ является независимым предиктором риска развития ИМ, причем величина риска тем больше, чем выше уровень гомоцистеина. Вероятность развития ИМ возрастала в 1,32 раза при каждом увеличении уровня гомоцистеина на 4 мкмоль\л выше нормальных значений.
В 1992 году в рамках большого проспективного исследования Physicians Health Study впервые было показано, что повышение уровня гомоцистеина в плазме крови является независимым фактором риска ИМ. У 5% лиц с наибольшими уровнями гомоцистеина относительный риск развития ИМ был в 3,1 раза выше, чем у остальных обследуемых.
Результаты работ О.Nygard и соавт. свидетельствуют о наличии достоверной связи между повышением концентрации гомоцистеина в крови и общей смертностью у пациентов с ангиографически подтвержденными стенозами коронарных артерий. Через 4 года смертность среди пациентов с исходным уровнем гомоцистеина ниже 9 мкмоль\л составила 3,8%, в то время как при уровне его выше 15 мкмоль\л – 24,7%. По сравнению с пациентами, имевшими уровень гомоцистеина менее 9 мкмоль\л, риск смерти составил 1,9 при его уровне 9,0 – 14,9 мкмоль\л, 2,8 – при его уровне 15,0 – 19,9 мкмоль\л и 4,5 – при его уровне выше 20,0 мкмоль\л.
Несмотря на то, что большинство опубликованных исследований подтверждает важную патогенетическую и клиническую значимость ГГЦ, в литературе имеются сведения и об отсутствии роли гомоцистеина в патогенезе основных кардиологических синдромов, а также связи ГГЦ с основными факторами риска развития сердечно – сосудистой патологии. В некоторых проспективных исследованиях достоверной связи между ГГЦ и развитием ИМ выявлено не было.
Недавно завершенные рандомизированные исследования HOPE-2, NORVIT, посвященные оценке эффективности снижения уровня гомоцистеина с помощью применения фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12, не продемонстрировали преимуществ подобной медикаментозной терапии в качестве вторичной профилактики ИБС. В ходе этих наблюдений отмечалось снижение уровня гомоцистеина в крови на 18%. Однако вероятность развития ИМ, внезапной смерти сохранялась на высоком уровне. Исследователи, проанализировав полученные результаты, пришли к выводу, что ГГЦ является только маркером повышенного риска развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Однозначный ответ на вопрос о том, является ли ГГЦ фактором риска развития сердечно – сосудистых заболеваний не получен до сих пор.
В то же время, проведенный Blundell G. и соавт. мета-анализ показал, что гомоцистеин может не быть столь опасным для сердечно – сосудистой системы как кажется, несмотря на исследования, свидетельствующие об обратном. По данным этой работы, ГГЦ всего лишь признак нездорового образа жизни, который, однако, необходимо учитывать кардиологу при обследовании пациентов. После публикации этого мета-анализа было проведено более 40 различных исследований, в большинстве из них подтверждены результаты О.Nygard.
По данным J.Blacher и соавторов, ГГЦ является независимым маркером высокой смертности от сердечно - сосудистых заболеваний наряду с систолическим артериальным давлением и уровнем С - реактивного белка.
Согласно другим данным, риск развития сердечно – сосудистых катастроф увеличивается на 16% при каждом повышении концентрации гомоцистеина в сыворотке крови на 5 мкмоль\л.
В различных литературных источниках имеются сведения о высокой частоте развития рестенозов коронарных артерий после выполнения ангиопластики у лиц с ГГЦ .
С.Сhen и соавторы, в 2000 году, изучая in vitro действие гомоцистеина на эндотелиальные и гладкомышечные клетки человека и свиньи, взятые из сосудов, поврежденных при проведении баллонной ангиопластики, показали, что гомоцистеин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток и ингибирует рост клеток эндотелия При этом установлено, что в начале пролиферация гладкомышечных клеток вызвана повреждением стенки сосуда, а затем этот процесс поддерживается и стимулируется гомоцистеином.
По данным H.Morita, 2000 год, у пациентов с рестенозом после коронарной ангиопластики средний уровень гомоцистеина значительно выше, чем без рестеноза.
Таким образом, данные о диагностической и прогностической значимости ГГЦ у больных ИМ противоречивы и не однозначны. Остается открытым вопрос, является ли ГГЦ самостоятельным фактором риска осложненного течения ИМ или повышение уровня гомоцистеина лишь следствие других состояний, предрасполагающих к развитию и прогрессированию сердечно – сосудистой патологии. Нет единого мнения в отношении влияния ГГЦ на внутрисосудистое свертывание крови. И, наконец, не изучен вопрос, является ли ГГЦ предиктором неблагоприятного прогноза интервенционных вмешательств с использованием коронарного стентирования.